PML-RAR と p21 の接点

哺乳類の造血幹細胞は、その一生の間に行う複製の回数がおよそ80～200回くらいに限られているのに対し、白血病幹細胞は、ほとんど無限の自己複製能を維持しているようにみえる。

それを実現しているのが、p21 だったと、Nature vol.457 (7225), (Jan 2009) に投稿されていた。

APL すなわち急性前骨髄球性白血病では、染色体転座t(15;17)の結果、PML-RAR という“非生理的”な分化を担う受容体が形成される。生理的な分化を担う RAR に PML がくっ付くことで、どうして“がん化”するのか知りたい人は、まめ知識 No：465【細胞機能のエピジェネティックな制御】あたりを参照

この PML-RAR が p21 の発現レベルを上昇させることが、白血病の幹細胞が無限に分裂できることを支えているというのだ。
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はっきりいって、青天の霹靂だ。最近では、生命現象ってのは整然となんかしてなくって、まるっきり混沌だと認識するようになったから、ちょっとのことじゃ驚かないんだけど・・・、これは、私の中での p21 の働きが、まるっきり“逆”っていうか、、、いや、逆じゃなくって、その結果が、私がイメージしてきたところの“逆”であって・・・・・（p53 の立場は。。。）。

細胞:がん幹細胞の自己複製

Nature vol.457 (7225), (Jan 2009)

哺乳類の造血幹細胞は、その一生の間に行う複製の回数がおよそ80〜200回くらいに限られているのに対し、白血病幹細胞は、ほとんど無限の自己複製能を維持しているようにみえる。

この大きな違いがどこから生じるのかを解明する手がかりが得られた。

白血病幹細胞の自己複製に、細胞周期阻害因子であるp21が必要であることが発見されたのである。

PML-RARがん遺伝子は、急性前骨髄球性白血病の患者のほとんどで活性化されている。

マウスモデルを使った実験で、造血幹細胞でのPML-RARの発現がp21の発現レベルを上昇させ、それが細胞周期の停止やDNA修復につながることが示された。

このことにより、静止期の白血病幹細胞のプールが維持されて、過剰な増殖による枯渇が防がれる。

p21が存在しないと、白血病関連がん遺伝子による白血病誘発開始や維持が起こらなくなる。

この研究は、p21が、静止期のがん幹細胞の根絶に基づく抗がん治療の標的候補であることを明らかにしたものだ。

Articles p.51

p21 が機能すれば、CDK が抑制される。CDK が抑制されれば、Rb はリン酸化されない。Rb がリン酸化されなきゃ、E2F が遊離されない。だから、Ｓ期に必要な遺伝子群の転写が開始されない。

ってことで、p21 は私の中では“がん抑制”、簡単に言えば“正義の味方”のイメージだったんだけど、同じ仕組みで、白血病の（幹細胞の）維持を支えていたなんて。。。

正義の味方が、実は、裏で悪いこともやっていた・・・・・・。でも、人の世を見ても、絶対の正義なんてものは存在しなくて、すべて二面性を持っていることを考えれば、当然のことなのかもしれないけど。

しかし、視点を変えれば、がん化＝不死（不老かどうかは私にはわからない）なわけで、都合の良い“不死”は歓迎されて、都合の悪い“不死”は忌避される。

ということは、そもそも、言葉の定義の問題なわけだ。

固形癌と血液のがんを十把一絡げで取り扱うから、イメージが先行しちゃう。がんを十把一絡げで取り扱う時代は、終わったのだろう。

p21 をターゲットにしたら（この APL の場合は抑制するんだろう）別の癌にとっては住み心地の良い世界を提供することになりそうだから、“がん”と名の付く病気は別の名前にして末尾に“がん”と付けないようにすることから、始まるのかもしれない。

そういう意識改革を、この論文は迫っているのかも。今年を占うのに最適？！（かなり藪睨みだなっ！）

地球を一人の人間になぞらえれば、あっちを立てればこっちが立たず。イスラエルをなだめすかしても、ハマスが武装を維持している間は、こっちだって・・・・・。人間が“がん”って呼んでる状態だって、白黒はっきりしない。

なんか、マンデルブロ集合のフラクタル図形を見ているみたいだよね。自然現象ってそういうものなのかも。